晚期BRAF/KRAS共突變肺腺癌患者一線治療如何選擇？達拉非尼+曲美替尼帶來快速緩解！

一例BRAF/KRAS共突變晚期肺腺癌患者的一線治療經過。

BRAF突變在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的發生率約為2%～4%，數據表明，BRAF突變患者對於化療以及免疫治療欠缺敏感性，此外，BRAF共突變的患者的相關特征也尚未得到廣泛研究，針對這類患者，如何進行用藥選擇才能帶來生存獲益？本期“少靶實戰薈”帶來了一例BRAF V600、KRAS G13D共突變IVA期左上肺腺癌伴雙肺轉移患者的一線治療經過。

該病例2021年6月確診後，一線治療接受達拉非尼+曲美替尼雙靶治療方案，一個月後快速達到部分緩解（PR），截止至2022年12月末次隨訪時間，該患者仍疾病穩定（SD），無進展生存期（PFS）達到17個月，且至今仍在持續獲益，該病例由湖南省腫瘤醫院周鈺醫師提供，並邀請湖南省腫瘤醫院鄔麟教授進行點評。

病例簡介

▌一、基本情況

基本信息：女性，62歲。

主訴：2021年6月18日初診，體檢發現左肺上葉占位性病變9天。

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傢族史：父親因肺癌去世。

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既往史、個人史：無特殊。

體格檢查：淺表淋巴結未捫及腫大，胸廓對稱無畸形，胸骨無壓痛，雙側呼吸運動對稱自如，語顫正常，叩診清音，雙肺呼吸音清，未聞及幹濕囉音。心律齊，無雜音。腹軟，無壓痛反跳痛、肝脾肋下未捫及。脊柱四肢無畸形，無杵狀指（趾）。

輔助檢查：

2021年6月19日頸胸腹盆CT 平掃+增強：1.左肺上葉尖後段腫塊，考慮肺癌可能性大；雙肺多發結節，轉移瘤可能，建議定期復查。2.腹部CT掃描未見明顯異常。




圖1.2021年6月19日影像學檢查

腦MRI、骨掃描：未見異常。

病理診斷：（左上肺穿刺標本）腺癌。

免疫組化：TTF-1+、CK7+、NapsinA+、CgA-、CK5/6-、P40-、P63-、Syn-、ALK-、Ki-67約10%。

組織基因檢測：BRAF V600E、KRAS G13D。

PD-L1：1%。

診斷：原發性支氣管肺癌 左上肺腺癌伴雙肺轉移（IVA期T4N0M1a）；ECOG評分 0分。

▌二、治療經過

一線治療：達拉非尼+曲美替尼，PFS 17+月

由於患者的基因檢測結果存在BRAF V600突變，2021年7月中旬開始接受達拉非尼+曲美替尼一線治療，2021年8月18日復查頸胸腹盆CT 平掃+增強，提示左上肺尖後段肺癌腫塊較前縮小（大小約11.6mm×23.6mm，原大小約37.0mm×18.5mm）；雙肺多發結節同前，療效評估為PR。患者至今仍在持續用藥中，目前尚未復發。




圖2.2021年6月19日基線對比2021年8月18日影像學檢查




圖3.患者一線治療期間影像學檢查

★ 專傢點評

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鄔麟教授：BRAF/KRAS共突變晚期肺腺癌患者達拉非尼+曲美替尼一線治療帶來超17個月持續獲益

BRAF基因是絲氨酸/蘇氨酸激酶（ARAF、BRAF、CRAF）RAF傢族成員之一，已在多種腫瘤類型中被發現[1]。在NSCLC患者中，攜帶BRAF突變的患者約為2%～4%，此外，BRAF突變NSCLC患者易發生骨轉移、肺轉移、胸膜轉移、腦轉移等遠處轉移。

BRAF是有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑的一部分，對調節細胞的生長，增殖和存活至關重要，研究最多的激活BRAF突變發生在V600位置（V600E，V600K），導致BRAF的組成性激活以及MEK和ERK的下遊激活[1]。研究顯示，BRAF突變與預後不良有關，2012年-2013年法國人群晚期NSCLC分子篩查項目（n=17664）顯示[2]，化療一線治療BRAF V600突變NSCLC人群預後較差，一線治療客觀緩解率（ORR）僅為23%，中位PFS為7.5個月，二線治療的ORR僅為9%，中位PFS僅為3.1個月。BRAF突變患者的中位PFS和總生存期（OS）均低於EGFR陽性或ALK陽性人群。此外，回顧性研究表明，免疫治療較化療的療效提升有限，ORR約為20%-30%，PFS不超過5個月[3]。

慶幸的是，隨著靶向治療的問世，尤其是達拉非尼+曲美替尼雙靶方案的獲批，BRAF突變陽性晚期NSCLC的生存瓶頸已被打破。達拉非尼+曲美替尼是針對BRAF和MEK的靶向藥物，聯合用藥能夠從上下遊全面阻斷MAPK通路，從而達到更好的抗腫瘤效果[4,5]。

BRF113928研究是一項國際性、多中心、多隊列、非隨機、開放標簽的II期臨床研究[6,7]，對比了BRAF抑制劑單藥與BRAF+MEK雙靶組合治療BRAF V600陽性晚期NSCLC的療效。結果顯示，達拉非尼單藥治療的ORR隻有27%，而達拉非尼+曲美替尼的ORR達到了63%。

此外，BRF113928研究中達拉非尼+曲美替尼雙靶治療治療對比單靶治療，任何級別的發熱或胃腸道不良反應雖有所增加，但是3-4級AE發生率和單靶相似，使用達拉非尼+曲美替尼治療中皮膚相關不良反應（如角化過度、皮膚乳頭狀瘤等）明顯減少，提示雙靶聯合使用安全性良好、不良反應可控[6,7]。

在真實世界中，達拉非尼+曲美替尼也取得了很好的療效，2021年的歐洲腫瘤學會（ESMO）大會公佈的一項真實世界研究[8]，從數據庫6萬多例NSCLC患者中篩選出140例接受不同的一線治療BRAF V600突變患者，結果顯示達拉非尼+曲美替尼雙靶治療的患者OS最優，高達29.3個月，較免疫聯合化療療法延長近1年、較免疫單藥延長超1.5年。

在中國患者中，達拉非尼+曲美替尼雙靶治療組合表現更為亮眼，2022年世界肺癌大會（WCLC）中國肺癌註冊臨床研究入組中國7個中心的患者，旨在評估達拉非尼+曲美替尼治療中國BRAF V600突變患者的療效和安全性。結果顯示，不論是初治還是經治的BRAF V600突變的NSCLC患者，獨立影像評審委員會（IRC）評估的ORR高達75%，提示該方案在中國人群中具有更大優勢[9]。基於此，達拉非尼聯合曲美替尼方案也獲得我國國傢藥品監督管理局（NMPA）的批準，用於治療BRAF V600突變陽性的轉移性NSCLC。 近期，達拉非尼聯合曲美替尼雙靶組合治療BRAF V600突變陽性NSCLC適應癥進入醫保，將切實緩解患者的經濟壓力，讓患者能夠負擔得起長期的靶向藥物治療。

本例患者確診為IVA期左上肺腺癌伴雙肺轉移（T4N0M1a），基因檢測結果為BRAF V600、KRAS G13D共突變。2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會，會議報道亞組數據顯示，無論是一線還是後線治療，達拉非尼+曲美替尼對於共突變同樣顯示療效，患者一旦獲得緩解，PFS最高高達58.1個月[10]。本例患者一線治療使用達拉非尼+曲美替尼雙靶治療，一個月後達到PR，截止至末次隨訪時間2022年12月2日，患者已經獲得17個月的PFS，且至今仍在持續獲益。本例患者的治療過程驗證了雙靶治療對於BRAF和KRAS共突變晚期NSCLC患者的療效，為這類患者的用藥選擇增添了證據。

本例患者在雙靶治療耐藥後還需要根據患者的轉移灶狀態選擇治療策略，若出現寡轉移或者顱內進展，建議選擇繼續靶向治療並聯合局部治療或使用化療。若患者出現多發轉移，可采取化療，首選方案為含鉑雙藥化療，其次可選擇免疫治療。耐藥是靶向治療不可避免的問題，目前許多探索克服耐藥的多項研究和新型靶向藥物的研究正在進行中，期待未來這些研究能夠帶來亮眼的數據，幫助更多患者實現長期生存和慢病化管理。

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病例點評專傢簡介




鄔麟 教授

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主任醫師，博士生導師

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湖南省腫瘤醫院（中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院）胸部內二科主任

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中國南方腫瘤臨床研究協會（CSWOG）常務理事

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CSWOG肺癌專業委員會副主任委員兼秘書長

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中華醫學會腫瘤學分會腫瘤內科專委會委員

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中國臨床腫瘤學會(CSCO)理事

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中國抗癌協會臨床化療專業委員會常委

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中國抗癌協會肺癌專業委員會委員

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中國抗癌協會原發灶不明及多原發癌專委會常委

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中國老年保健協會肺癌專業委員會副主委

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CSCO罕見腫瘤專傢委員會常委、非小細胞肺癌專傢委員會委員

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中國醫促會腫瘤姑息治療與人文醫學專委會常委

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湖南省健康服務業協會腫瘤防治分會理事長

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湖南省抗癌協會腫瘤化療專業委員會主任委員

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湖南省醫師協會腫瘤醫師分會副會長

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湖南省抗癌協會肺癌專業委員會副主委

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湖南省抗癌協會分子靶向治療專業委員會副主委

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湖南省抗癌協會腫瘤精準醫學專業委員會副主委

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病例提供專傢簡介




周鈺 醫師

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湖南省腫瘤醫院 胸內二科 住院醫師

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北京協和醫學院腫瘤學博士

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《中國腫瘤臨床與康復》雜志編委

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湖南省抗癌協會黑色素專委會 秘書

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以第一/共同第一作者身份在Lancet Reg Health West Pac等知名期刊發表SCI論文10餘篇，累計影響因子>40分

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多次在CSCO、CSMO、CCO等全國腫瘤學大會進行發言和壁報交流

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參考文獻：

[1] Trends in Cancer, September 2020, Vol. 6, No. 9

[2] LBarlesi F , et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT)[J]. Elsevier, 2016(10026).

[3] Dudnik et al.J Thorac Oncol.2018 Aug;13(8):1128-1137.

[4] Sanchez-Torres, et al. Transl Lung Cancer Res. 2013;2:244-25.

[5] [10]Beeram M, et al. J Clin Oncol. 2005;23:6771-6790.

[6] Planchard D, et al. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115.

[7] Planchard D. et al, Lancet Oncol 2017; 18: 1307–16.

[8] Melosky B, et al. 2021ESMO.1260P.

[9] Fan Yun, et al. EP08.02-052. WCLC 2022

[10] David Planchard , et al.ASCO 2020，Poster: 359

項目碼：TML0008859；項目失效日：2024-08-26

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