Cell Metab丨強力/汪麗恒團隊揭示肥胖中IgG堆積驅動胰島素抵抗和慢性炎癥
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投稿日時 2024-12-17 22:52
vkfkijames
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撰文丨梁冬陽
肥胖，做為一種慢性疾病的潛在誘因，已成為全球范圍內導致可預防性死亡的第二大因素，給醫療系統帶來了沉重的負擔。肥胖最明顯的特征是脂肪組織擴增，並引起標志性病變，如胰島素抵抗和慢性炎癥，進而損害脂肪組織的功能和全身代謝穩態。然而，這些基礎病理變化如何在肥胖狀態下相互作用並加劇病情，至今仍是一個未解之謎。
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免疫球蛋白G（IgG） 是我們全身最主要的適應性免疫分子，處在免疫防禦的第一線，約占抗體總量的80%。2024年12月13日，北京大學基礎醫學院的強力教授研究團隊與汪麗恒教授團隊合作，在Cell Metabolism期刊上發表題為FcRn-dependent IgG accumulation in adipose tissue unmasks obesity pathophysiology的研究論文。該研究發現，IgG在肥胖發生中特異性堆積在脂肪組織中，誘發脂肪組織炎癥，導致胰島素抵抗和代謝紊亂。更出乎意料的是，IgG與胰島素受體 （IR） 直接相互作用，阻礙了胰島素的結合，是一個胰島素受體的天然抑制因子，損害脂肪細胞生成和代謝功能。通過構建細胞特異性敲除小鼠模型和反義寡核苷酸鏈（ASO）幹預IgG的積累，可以顯著改善肥胖中脂肪組織病理改變，糾正代謝功能障礙。
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該研究首先發現，小鼠在高脂飲食喂養誘導肥胖後，IgG在脂肪組織中上調了近16倍，遠高於在血清和其他組織的堆積。相反，其他主要抗體IgA和IgM並無明顯增加。在肥胖人群的脂肪組織中也檢測到了同樣的IgG堆積。巨噬細胞浸潤被認為是肥胖中脂肪組織慢性炎癥的標志性事件。但是，巨噬細胞浸潤發生的較晚，如在小鼠高脂喂養8周後才明顯。與之相反，IgG在脂肪組織中的堆積在高脂喂養2周就已經顯著。這說明IgG在脂肪組織中的特異堆積是肥胖中的一個早期事件，或參與了代謝紊亂的發生發展。
在健康 （瘦） 小鼠中給予外源的IgG，模擬在肥胖中的上升，就能夠在不肥胖的情況下，引起巨噬細胞浸潤脂肪組織，誘導全身胰島素抵抗。這說明IgG有直接導致慢性炎癥和代謝紊亂的作用。有意思的是，急性IgG處理24小時就能引起顯著的胰島素抵抗，提示IgG可能直接作用於胰島素信號通路。研究人員通過細胞膜分離、蛋白臨近標記等技術發現IgG和胰島素受體之間存在相互作用。進一步通過機器學習模型預測、微量熱湧動、表面等離子共振，以及細胞功能實驗揭示，IgG能夠通過其Fc結構域與胰島素競爭性地結合胰島素受體的同一區域，抑制了受體的激活。經典的免疫學通路是IgG與抗原結合，形成免疫復合體，啟動下遊抗體反應。如果IgG通過Fc結構域與胰島素受體結合，那麼就應該與抗原識別無關。去除IgG的抗原識別區 （Fab） 證實了這一猜想，IgG-Fc可以同樣抑制胰島素信號和脂肪細胞的生成。以上結果揭示IgG是一個胰島素受體的天然抑制因子，可能在生理水平通過緩沖作用控制胰島素信號的過度激活，而在肥胖情況下的過度積累則誘導了胰島素抵抗和炎癥的發生。
肥胖能夠誘導產生IgG的B細胞在脂肪組織中浸潤。然而，脂肪組織中IgG的堆積是不依賴於B細胞的。在B細胞缺陷造成的IgG空白小鼠中註射外源的IgG，同樣可以導致在脂肪組織中的特異堆積，說明脂肪組織存在富集IgG的特殊機制。事實上，IgG在體內的水平不取決於B細胞產生IgG的速率，而取決於回收受體FcRn介導的回收。已知在所有抗體中，隻有IgG具有這種回收機制，因此具有最長的半衰期。在脂肪前體細胞和巨噬細胞中分別敲除FcRn，可以顯著抑制IgG在肥胖的早期和晚期在脂肪組織中的堆積，從而改善代謝健康。
接下來研究人員測試了幹預IgG改善肥胖中代謝功能障礙的可能性。考慮到通過幹預B細胞途徑可能會影響抗體的產生，造成免疫缺陷，研究人員基於上述發現FcRn回收介導的堆積機制，巧妙通過靶向FcRn來避免IgG的過度堆積，而不損傷其產生過程。在巨噬細胞中敲除FcRn, 可以抑制高脂喂養引起的肥胖和胰島素抵抗，以及慢性炎癥和代謝紊亂。進而設計抑制FcRn的反義核苷酸 （ASO） ，也可以顯著改善肥胖小鼠的代謝功能。
該研究團隊在2024年2月份在Cell Metabolism首次報道了IgG是一個衰老因子，在衰老早期就率先在脂肪組織中開始堆積，驅動代謝衰退【1】。做為衰老研究的姊妹篇，本項肥胖研究再次刷新了人們對IgG的認知，不僅揭示它是肥胖中一個新病理生理機制，還鑒定它是胰島素受體的一個天然抑制因子，通過不依賴於抗原識別的功能發揮作用。
綜上所述，這項工作與前期工作互相印證，將IgG的重要作用開拓到了衰老和代謝，還提供了一個衰老和肥胖的統一機制，為綜合幹預，延長健康生命周期開啟了新思路。
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北京大學強力教授和汪麗恒教授為本研究的共同通訊作者；於樂祥博士為本文第一作者。
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00447-9
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強力教授任職於北京大學基礎醫學院藥理學系，主要從事代謝和衰老相關的機制研究和轉化探索。汪麗恒教授系北京大學心血管所研究員，主要從事代謝疾病的免疫轉錄調控機制的相關研究。兩課題組現招收博士後若幹名，歡迎感興趣的應屆博士生投遞簡歷。
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參考文獻
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1. Yu, L., Wan, Q., Liu, Q., Fan, Y., Zhou, Q., Skowronski, A.A., Wang, S., Shao, Z., Liao, C.Y., Ding, L., et al. (2024). IgG is an aging factor that drives adipose tissue fibrosis and metabolic decline.Cell Metab.36, 793–807.e5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.01.015.
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